Posible rol de las neuregulinas en la fisiología del tejido adiposo en asociación con obesidad y diabetes mellitus tipo 2

Abstract

Different studies link the metabolic alterations of obesity with imbalances in neuregulin 4 levels. In this study we hypothesize that signaling of neuregulin isoforms (NRG) produced through ERBB receptors in human adipose tissue could impact on adipose tissue physiology and insulin sensitivity in obese patients. To test this hypothesis, we aimed to investigate the possible relationship between neuregulins and ERBB receptors in adipose tissue and circulating NRG4 with obesity and insulin sensitivity in humans. The results obtained indicated that NRG4 mRNA was significantly elevated in visceral adipose tissue (VAT) compared to subcutaneous (SAT), positively correlated with BMI and thermogenic markers and negatively correlated with adipogenic and inflammatory genes. In SAT, NRG4 was negatively correlated with insulin resistance and positively correlated with the gene expression of UCP1, UCP3 and TMEM26, which are browning markers of white adipose tissue. Serum NRG4 levels were positively correlated with insulin resistance and inflammatory markers. In vitro experiments in HepG2 demonstrated that the administration of recombinant human NRG1 and NRG4 reduced mitochondrial respiration and the expression of genes related to gluconeogenesis and mitochondrial biogenesis. Next, we analyzed the association between other neuregulins and ERBB receptors, and we observed a significant increase in the expression of ERBB2 and ERBB4 in obesity and an association of EGFR and NRG2 with adipogenic genes regardless of obesity. Indeed, EGFR silencing in human adipocytes negatively impact adipogenesis, while NRG2 overexpression increases the expression of some adipogenic genes

Diferents estudis vinculen les alteracions metabòliques de l'obesitat amb desequilibris en els nivells de neuregulina 4. En aquest estudi hipotetitzem que la senyalització de les isoformes de neuregulina (NRG) produïda a través de receptors ERBB en teixit adipós humà, podria impactar en la seva fisiologia i en sensibilitat a la insulina en pacients obesos. Per provar aquesta hipòtesi, hem plantejat investigar la possible relació entre les neuregulines i els receptors ERBB en teixit adipós i la NRG4 circulant amb l'obesitat i la sensibilitat a la insulina en humans. Els resultats obtinguts van indicar que NRG4 estava significativament elevada en teixit adipós visceral (VAT) comparat amb subcutani (SAT), es va correlacionar positivament amb l'IMC i marcadors termogènics i negativament amb gens adipogènics i inflamatoris. A SAT, NRG4 es va correlacionar negativament amb resistència a la insulina i positivament amb l'expressió gènica d'UCP1, UCP3 i TMEM26 que són marcadors de “browning” del teixit adipós blanc. Els nivells de NRG4 sèrica es correlacionaven positivament amb resistència a la insulina i marcadors inflamatoris. Experiments in vitro a HepG2 van demostrar que l'administració de NRG1 i NRG4 humana recombinant redueix la respiració mitocondrial i l'expressió de gens relacionats amb la gluconeogènesi i la biogènesi mitocondrial. Quan analitzem l'associació entre altres neuregulines i els receptors ERBB, observem un increment significatiu en l'expressió d'ERBB2 i ERBB4 en obesitat i una associació d'EGFR i NRG2 amb gens adipogènics independentment de l'obesitat. De fet, el silenciament d'EGFR en adipòcits humans impacta negativament en l'adipogènesi, mentre que la sobreexpressió de NRG2 incrementa l'expressió d'alguns gens adipogènics