New approaches for the study and treatment of aggressive cancers

Abstract

Although there are therapies for triple negative breast cancer (TNBC) and epidermal growth factor-mutated non-small cell lung cancer (EGFRm NSCLC), these two subtypes of cancer are very aggressive, and most patients develop resistance to treatment. Cancer stem cells (CSCs) are a small population that is part of the tumor and are responsible for its initiation, recurrence, progression, and metastasis because they can resist anti-cancer therapies. Hence, the removal of CSCs could be an effective treatment for TNBC and EGFRm NSCLC. Unfortunately, there are no available therapies for this malignant population. Furthermore, the study of CSCs in the laboratory is limited because of their low representation within tumors and the impossibility of studying them with traditional cell culture in two dimensions (2D). Consequently, several three-dimensional (3D) cell culture systems have been developed to allow the research of this subpopulation, such as polymeric structures manufactured by fused filament fabrication (FFF) and electrospinning (ES).

Therefore, the first objective of this thesis was to evaluate polylactic acid (PLA) as a material for scaffold fabrication. The 3D supports manufactured by FFF and ES were tested as 3D cell culture systems for expanding breast CSCs (BCSCs) using a TNBC cell model. Although the 3D-cultured cells adhered and grew satisfactorily, especially in the PLA-ES scaffolds, none of the 3D PLA structures showed significant BCSC enrichment

Tot i que existeixen teràpies contra el càncer de mama triple negatiu (TNBC) i el càncer de pulmó de cèl·lula no petita amb el factor de creixement epidèrmic mutat (EGFRm NSCLC), aquests dos subtipus de càncer són molt agressius i la majoria de pacients desenvolupen resistència al tractament. Les cèl·lules mare del càncer (CSC) són una petita població que forma part del tumor i són responsables del seu inici, reaparició, progressió i metàstasis, ja que poden resistir a les teràpies anticàncer. Per tant, l’eliminació de les CSCs podria ser un tractament efectiu contra el TNBC i EGFRm NSCLC. Desafortunadament, no existeix una teràpia disponible contra aquesta població maligna. A més, l'estudi en el laboratori de les CSCs es troba limitat a causa de la seva baixa representació dintre dels tumors i de la impossibilitat d’estudiar-les amb el cultiu cel·lular tradicional, en dues dimensions (2D). Consegüentment, s'han desenvolupat diferents sistemes de cultiu cel·lular en tres dimensions (3D), per així permetre la investigació d'aquesta subpoblació, com per exemple les estructures polimèriques obtingudes per la fabricació per filament fos (FFF) i l'electrofilat (ES).

Per tant, el primer objectiu d'aquesta tesi va ser avaluar l'àcid polilàctic (PLA) com a material per a la fabricació de scaffolds. Els suports 3D obtinguts mitjançant FFF i ES van ser testats com a sistema de cultiu cel·lular 3D per a l'expansió de les CSCs de mama (BCSC) utilitzant un model cel·lular de TNBC. Encara que les cèl·lules sembrades en 3D van adherir-se i van créixer adequadament, especialment en els scaffolds de PLA-ES, cap de les estructures 3D de PLA mostrava un enriquiment significatiu de les BCSCs