DNA methylome in HER2-positive resistant breast cancer

Abstract

The major clinical problem for HER2+ breast cancer target therapies is the acquisition of resistance. The DNA methylation status of the promoter gene region has been described as a common epigenetic alteration for transcriptional repression in human malignancies as breast cancer. The purpose of this thesis was to evaluate how the DNA methylation was involved in trastuzumab and lapatinib resistance in HER2+ breast cancer. We identify the epigenetic silencing of the TGFBI gene in trastuzumab resistance HER2+ breast cancer cell model and in post-treatment samples of patients treated with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy plus trastuzumab. Furthermore, the in vitro analysis revealed that the TGFBI reexpression induced greater sensitivity to trastuzumab in our resistant model, probably through its integrin-binding domains (EPDIM, NKDIL, YH and RGD). These results provide a basis for further studies to validate the hypermethylation status of TGFBI gene as monitoring biomarkers of trastuzumab resistance in HER2 breast cancer patients.

L'adquisició de resistència a les teràpies actuals és el principal problema del càncer de mama HER2+. L’estat de metilació de l’ADN a la regió promotora s’ha descrit com una alteració epigenètica associada a la repressió transcripcional de gens involucrats en diferents càncers, com el càncer de mama. L’objectiu d’aquesta tesi doctoral ha estat avaluar la implicació de la metilació en càncer de mama HER2+ resistent a trastuzumab i lapatinib. S’ha identificat el silenciament epigenètic de TGFBI en el model cel·lular resistent a trastuzumab així com en mostres humanes posttractament, tractades amb quimioteràpia neoadjuvant més trastuzumab. L’anàlisi funcional in vitro va revelar com la re-expressió de TGFBI induïa a una major sensibilitat al tractament en el model resistent, probablement a través dels seus dominis d’interacció amb integrines. Aquests resultats són la base per futurs estudis de validació de TGFBI com a possible biomarcador de resistència en càncer de mama HER2+.