Asymmetric oxidative dearomatization of arenes with biologically inspired oxidation catalysts

Abstract

ENG- This thesis investigates the development and application of bioinspired iron and manganese complexes as catalysts for the dearomative oxidation of non-activated arenes, focusing on epoxidation and syn-dihydroxylation reactions. These transformations are particularly difficult because of the inherent stability of aromatic systems. This steadiness likely explains the limited number of known examples. The comparison and contrast with the reactivity of alkenes is quite illustrative since these readily undergo a variety of oxidation reactions with a number of reactants.

While being challenging, arene dearomatization reactions are very appealing because they transform the flat structure of the arene in functionalized and stereochemically rich 3D cyclohexyl moieties. These structures are of immediate interest as building blocks for medicinal chemistry and synthesis of natural products.

The targeted reactions in this thesis will mirror the extraordinary reactivity of certain iron dependent enzymes. In particular, the known arene epoxidation activity displayed by heme P450 enzymes and the arene syn-dihydroxylating activity of several Rieske oxygenases. The reactivity exhibited by these enzymes strongly support the hypothesis that high valent metal oxo compounds have the capability to overcome the poor reactive character of arenes under mild conditions. Therefore, we reasoned that biomimetic catalysts based in small molecule coordination complexes that can generate high valent metal-oxo species may reproduce this activity and become valuable catalysts. With these considerations in mind small molecule iron and manganese catalysts that can sustain high oxidation states have been explored as dearomative oxidation catalysts. By performing these transformations in both non-enantioselective and enantioselective manners, we aim to expand the synthetic toolkit available for the development of complex molecules starting from simple aromatic precursors. In conclusion, this work substantially contributes to the field of arene oxidation, introducing new catalytic systems capable of mimicking enzymatic processes and expands the possibilities for the obtention of complex molecules starting just from simple aromatic precursors

CAT- Aquesta tesi investiga el desenvolupament i l'aplicació de complexos de ferro i manganès bioinspirats com a catalitzadors per a l'oxidació dearomativa d'arens no activats, centrant-se en les reaccions d'epoxidació i sin-dihidroxilació. Aquestes transformacions són particularment difícils a causa de l'estabilitat inherent dels sistemes aromàtics. Aquesta estabilitat probablement explica els exemples limitats que es coneixen. La comparació i el contrast amb la reactivitat dels alquens és força il·lustrativa, ja que aquests últims experimenten fàcilment una varietat de reaccions d'oxidació amb diversos reactius.

Malgrat ser complexes, les reaccions de dearomatització d'arenes són molt atractives perquè transformen l'estructura plana de l'arè en ciclohexocicles tridimensionals, funcionalitzats i amb molta riquesa estereoquímica. Aquestes estructures són d'interès immediat com a blocs de construcció per a la química medicinal i la síntesi de productes naturals.

Les reaccions estudiades en aquesta tesi reflectiran l'extraordinària reactivitat de certs enzims dependents de ferro. En particular, l'activitat d'epoxidació d'arens que mostren els enzims hemo P450 i l'activitat de sin-dihidroxilació d'arens de diverses oxigenases de Rieske. La reactivitat exhibida per aquests enzims dona suport fermament a la hipòtesi que els compostos metall-oxo en estats d'oxidació elevats tenen la capacitat de superar el caràcter poc reactiu dels arens en condicions suaus. Per tant, vam raonar que els catalitzadors biomimètics basats en complexos de coordinació que poden generar espècies metall-oxo d’alta valència podrien reproduir aquesta activitat i esdevenir catalitzadors valuosos. Amb aquestes consideracions en ment, s'han explorat catalitzadors de ferro i manganès que poden mantenir alts estats d'oxidació com a catalitzadors per a l'oxidació dearomativa. A través d'aquestes transformacions, tant de manera no enantioselectiva com enantioselectiva, es pretén ampliar el conjunt d'eines sintètiques disponibles per al desenvolupament de molècules complexes a partir de precursors aromàtics simples. En conclusió, aquest treball contribueix substancialment al camp de l'oxidació d'arens, introduint nous sistemes catalítics capaços d'imitar processos enzimàtics i ampliant les possibilitats per a l'obtenció de molècules complexes a partir de precursors aromàtics simples