New insights in the study of the physiology of the adipose tissue

Abstract

ENG- The prevalence of obesity has increased dramatically in recent years and has reached epidemic proportions. Obesity is a chronic multifactorial disease associated with an abnormal accumulation of dysfunctional adipose tissue and has been associated with multiple related disorders, including cognitive dysfunction. It is known that cognitive decline is a major health problem and is found to be exacerbated by metabolic comorbidities such as obesity. The aetiology of obesity is multifactorial, including environmental factors. Nowadays, environmental factors are changing due to global warming which is increasing the temperature of the Earth. It is known that the browning process is very important in the physiology of adipose tissue.

The aim of this thesis is to describe the bidirectional interaction between adipose tissue and cognitive performance in human subjects with morbid obesity, as well as in animal models, and to investigate how environmental temperature might affect adipose tissue physiology and metabolic traits in white adipose tissue. For this purpose, several cohorts of subjects, with and without obesity, were recruited and transcriptomic analysis were performed in the adipose tissue of these subjects. Brain function was assessed through neurocognitive tests. Temperature data was obtained from a cohort of more than 1,000 subjects from five different regions of Spain. Drosophila melanogaster and mice animal models were used to study the cognitive function by altering the expression of target genes in the fat body or adipose tissue.

Here, we identified 188 genes from RNA sequencing of adipose tissue in three cohorts that were associated with performance in different cognitive domains. These genes were mostly involved in synaptic function, phosphatidylinositol metabolism, the complement cascade, anti-inflammatory signalling, and vitamin metabolism. These findings were translated into the plasma metabolome. The circulating blood expression levels of most of these genes were also associated with several cognitive domains in a cohort of 816 participants. Targeted misexpression of candidate gene ortholog in the Drosophila fat body significantly altered memory and learning in flies. Among them, down-regulation of the neurotransmitter release cycle-associated gene SLC18A2 improved cognitive abilities in Drosophila and in mice. Up-regulation of RIMS1 in Drosophila fat body improved cognitive abilities.

The expression of genes associated with browning and ADIPOQ in adipose tissue were significantly and negatively associated with environmental temperatures. The latter temperatures were also negatively associated with the expression of genes involved in adipogenesis. Decreased expression of UCP1 and ADIPOQ messenger RNA and circulating adiponectin were observed with increasing temperatures in all individuals as a whole and in participants with obesity in univariate, multivariate and artificial intelligence analysis. The differences remained statistically significant in individuals without type 2 diabetes and in samples collected during winter.

Taken together, these findings suggest a bidirectional interaction between the adipose tissue transcriptome and brain function in humans, as well as in animal models. Furthermore, given the North-South gradient in obesity prevalence in the study regions, the present observations may have implications for the relationship between the obesity pandemic and global warming

CAT- La prevalença de l’obesitat ha augmentat dràsticament en els últims anys arribant a assolir proporcions epidèmiques. L’obesitat és una malaltia crònica multifactorial associada a una acumulació anormal de teixit adipós no funcional i, s’ha associat a múltiples desordres relacionats, incloent la disfunció cognitiva. Es sap que el declivi cognitiu és un greu problema per la salut i s’ha trobat que és més pronunciat en malalties metabòliques com és l’obesitat. L’etiologia de l’obesitat és multifactorial, entre el que s’inclouen factors ambientals. Actualment, els factors ambientals estan en constant canvi degut al canvi climàtic que està augmentant la temperatura de la terra. Es sap que el procés de browning és molt important en la fisiologia del teixit adipós.

L’objectiu d’aquesta tesis és descriure la interacció bidireccional entre el teixit adipós i la funció cognitiva en subjectes humans amb obesitat mòrbida, així com també en models animals, i investigar com la temperatura ambiental pot afectar la fisiologia del teixit adipós i els trets metabòlics del teixit adipós blanc. Per a aquest propòsit, diferents cohorts de participants, amb i sense obesitat, s’han reclutat i s’han dut a terme anàlisis transcriptòmics en el teixit adipós d’aquests subjectes. La funció cerebral s’ha avaluat a través de testos neurocognitius. Les dades de temperatura s’han obtingut d’una cohort de més de 1000 participants de cinc regions diferents d’Espanya. Drosophila melanogaster i ratolins s’han utilitzat com a models animal per estudiar la funció cognitiva, on s’ha alterat l’expressió de gens diana en el fat body o al teixit adipós.

Aquí, hem identificat 188 gens a través de seqüenciació de RNA del teixit adipós de tres cohorts que s’han associat amb rendiment en diferent dominis cognitius. Aquests gens estan involucrats en funció sinàptica, metabolisme de fosfatidil-inositol, cascada de complements, senyalització anti-inflamatòria, i metabolisme de vitamines. Aquestes troballes van ser traslladades al metaboloma plasmàtic. Els nivells d’expressió circulant en sang de la majoria d’aquests gens també estan associats amb diferent dominis cognitius en una cohort de més de 816 participants. L’expressió dirigida d’un gen ortòleg candidat al fat body de Drosophila altera de manera significativa la memòria i l’aprenentatge de les mosques. De tots ells, la disminució de l’expressió del gen SLC18A2, associat al cicle d’alliberament de neurotransmissors, millora les capacitats cognitives, tant a Drosophila com en ratolí. La sobre-expressió de RIMS1 al fat body de Drosophila millora les capacitats cognitives.

L’expressió de gens associats a browning i ADIPOQ en el teixit adipós està associat negativament de manera significativa amb la temperatura ambiental. Aquestes mateixes temperatures estan negativament associades amb l’expressió de gens involucrats en adipogènesis. Una disminució de l’expressió de UCP1 i ADIPOQ en RNA missatger i, adiponectina circulant, s’ha observat amb l’augment de temperatures en tots els participants com un conjunt i entre els participants obesos tant en anàlisis univariants, multivariants com també en intel·ligència artificial. Les diferències es mantenen significants en participants sense diabetis tipus 2 i en les mostres recollides durant l’hivern.

En conjunt, aquestes troballes suggereixen una interacció bidireccional entre el transcriptoma del teixit adipós i la funció cerebral en humans, així com també en models animals. A més, atès al gradient nord-sud de la prevalença de l’obesitat en les regions d’estudi, les observacions actuals poden tenir implicacions en la relació entre la pandèmia de l’obesitat i el canvi climàtic