Impact of serum ferritin and metformin on cognitive function in middle-aged subjects: modulation by the gut microbiome

Abstract

ENG- The global obesity epidemic represents a major threat to public health worldwide. Obesity is associated with many complications that reduce quality of life and longevity. Complications associated with obesity include an increased risk of type 2 diabetes (T2D), cognitive impairment, and changes in the gut microbiota. Cognitive decline has emerged as a pressing public health concern with the increasing prevalence of obesity, T2D, and aging populations worldwide. Although the gut microbiome's influence on both physiological and pathological metabolic states is increasingly recognized, the available evidence on its impact on cognitive impairment in middle-aged individuals remains scarce. Therefore, the main objective of this thesis was to elucidate the role of the gut microbiome in the complex interplay between serum ferritin, metformin consumption, and cognition.

The results showed that serum ferritin was significantly associated with better cognition in people aged 65 years or older. On the other hand, a specific microbial community was associated with cognitive scores and serum ferritin levels. Several bacterial species from the Proteobacteria phylum (Klebsiella pneumoniae, Klebsiella michiganensis, Unclassified Escherichia) were negatively associated with both serum ferritin and cognition. At the functional level, an enrichment of microbial pathways involved in phenylalanine, arginine, and proline metabolism was identified. Consistently, phenylacetylglutamine, a metabolite derived from microbial catabolism of phenylalanine, was negatively associated with serum ferritin, executive function, and language.

Concerning metformin, bacterial species from the Firmicutes phylum (Romboutsia timonensis, Romboutsia ilealis) were negatively associated with metformin treatment in T2D patients. In contrast, several bacterial species from the Proteobacteria (Escherichia coli) and Verrucomicrobia (Akkermansia muciniphila) phyla were positively associated. At the functional level, microbial pathways involved in the TCA cycle and butanoate, arginine and proline metabolism were enriched with metformin treatment. The microbial functions (astA, astB, astC, astD, astE, putA) involved in arginine metabolism were related to glutamate production. Consistent with this, in the metabolomics analysis, metformin treatment was strongly associated with the amino acid proline, a metabolite involved in glutamate metabolism

CAT- L'epidèmia mundial de l'obesitat constitueix una greu amenaça per a la salut pública arreu del món. L'obesitat està associada amb múltiples complicacions que redueixen la qualitat de vida i l’esperança de vida. Les complicacions associades amb l'obesitat inclouen un major risc de presentar diabetis mellitus tipus 2 (DM2), deteriorament cognitiu o alteracions en la microbiota intestinal. El deteriorament cognitiu s'ha convertit en un problema de salut pública urgent a causa de la creixent prevalença de l'obesitat, la DM2 i l'envelliment de la població arreu del món. Estudis preclínics han demostrat el paper fonamental de la microbiota intestinal en el desenvolupament cerebral, en la modulació de la funció cognitiva i en el funcionament adequat del sistema nerviós central. No obstant això, tot i que es reconeix cada vegada més la influència de la microbiota intestinal en estats metabòlics fisiològics i patològics, l'evidència disponible sobre el seu impacte en el deteriorament cognitiu en persones de mitjana edat continua sent escassa. Per tant, l'objectiu principal d'aquesta tesi va ser dilucidar el paper de la microbiota intestinal en la complexa interacció entre la ferritina sèrica, el tractament amb metformina i la cognició.

Els resultats van mostrar que, en persones de 65 anys o més, nivells més alts de ferritina sèrica estaven associats amb millor cognició. D'altra banda, una comunitat microbiana específica es va associar amb les puntuacions cognitives i els nivells de ferritina sèrica. Diverses espècies bacterianes del filum Proteobacteria (Klebsiella pneumoniae, Klebsiella michiganensis, Escherichia no classificada) van estar associades negativament tant amb la ferritina sèrica com amb la cognició. A nivell funcional, es va identificar un enriquiment de les vies microbianes involucrades en el metabolisme de la fenilalanina, l’arginina i la prolina. Consistentment, la fenilacetilglutamina, un metabòlit derivat del catabolisme microbià de la fenilalanina es va associar negativament amb la ferritina sèrica i la cognició.

En relació amb la metformina, en pacients amb DM2, espècies bacterianes del filum Firmicutes (Romboutsia timonensis, Romboutsia ilealis) van estar associades negativament amb el tractament amb metformina, mentre que diverses espècies bacterianes del filum Proteobacteria (Escherichia coli) i Verrucomicrobia (Akkermansia muciniphila) es van associar positivament. A nivell funcional, les vies microbianes involucrades en el cicle de l'àcid tricarboxílic i el metabolisme del butanoat, l’arginina i la prolina van mostrar un enriquiment després del tractament amb metformina. Les funcions microbianes (astA, astB, astC, astD, astE, putA) involucrades en el metabolisme de l'arginina van estar relacionades amb la producció de glutamat. Consistentment, en l'anàlisi metabolòmic, el tractament amb metformina es va associar fortament amb l'aminoàcid prolina, un metabòlit involucrat en el metabolisme del glutamat