New tumour markers for pancreatic cancer based on the altered glycosylation of serum glycoproteins

Abstract

Pancreatic cancer (PaC) is the deadliest of all tumours, with a 5-year survival below

12% and a mortality/incidence ratio of 94.5%. One of the main reasons behind

this dismal prognosis is the diagnosis of the disease at late stages, usually when

metastasis have already occurred and no effective therapies are available. Nowadays,

there is no accurate tumour marker for the detection of PaC. Only the use

of the carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) is clinically validated for the management

and recurrence evaluation of the disease, but lacks specificity to be used as a

diagnostic test. For this reason, the discovery of novel biomarkers able to detect

PaC in early stages, when current therapies are still effective, is of utmost significance

for the research and medical communities.

Altered glycosylation, a common feature of cancer, stands as a potential source for

developing new tumour markers. However, a specific glycan signature to diagnose

PaC has not been described. As glycosylation is one of the main post-translational

modification of proteins, we hypothesise that the combinatorial analysis of tumour-

associated glycan structures on overexpressed PaC proteins could outperform

the sensitivity and specificity of current methodologies. In this regard, we

have studied the glycosylation pattern of two neo-/over-expressed proteins in PaC,

mesothelin (MSLN) and regenerating islet-derived protein 1 (REG1), and we have

assessed the potential of their glycoforms as PaC tumour markers

El càncer de pàncrees (PaC) és el més mortífer de tots els tumors, amb una supervivència

als 5 anys inferior al 12% i una relació mortalitat/incidència del 94.5%.

Una de les principals raons darrera aquesta mala prognosis és la diagnosis de la

malaltia en estadis avançats, normalment quan ha aparegut metàstasi i no hi ha

teràpies efectives disponibles. Actualment, no hi ha cap marcador tumoral prou

precís per detectar el PaC. Únicament l’ús de l’antigen carbohidrat 19-9 (CA19-

9) està validat clínicament pel seguiment i recurrència de la malaltia, però li falta

especificitat per ser utilitzat com un test diagnòstic. Per aquesta raó, el descobriment

de nous biomarcadors capaços de detectar el PaC en estadis primerencs,

quan les teràpies actuals encara son efectives, és de gran importància per la comunitat

mèdica i investigadora.

La glicosilació alterada, una característica comú del càncer, és una font potencial

per desenvolupar nous marcadors tumorals. Tot i així, no s’ha descrit un perfil

glucídic específic per diagnosticar el PaC. Ja que la glicosilació és una de les principals

modificacions post-traduccionals de les proteïnes, la nostra hipòtesis és que

l’anàlisi combinat d’estructures glucídiques associades a tumor en proteïnes sobreexpressades

en PaC podriar superar la sensibilitat i especificitat del les metodologies

actuals. En aquest sentit, hem estudiat el patró de glicosilació de dues proteïnes

sobreexpressades en PaC, la mesotelina (MSLN) i la proteïna regeneradora 1

(REG1), i hem avaluat el potencial de les seves glicoformes com a marcadors tumorals

pel PaC