Predicción probabilística de estados glucémicos para pacientes con diabetes tipo 1 mediante el análisis de datos composicionales

Abstract

Diabetes mellitus (DM) is a chronic disease that affects a large number of people worldwide,

making it a global pandemic. Type 1 diabetes (T1D) accounts for approximately

10 % of all cases. It is characterized by autoimmune destruction of the pancreatic β

cells, which are responsible for producing insulin. This loss of β cells leads to a permanent lack

of insulin, resulting in an abnormal state of blood glucose (BG) homeostasis known as hyperglycemia.

Subsequently, it can cause both chronic microvascular (retinopathy, neuropathy, and

nephropathy) and macrovascular (cardiovascular and cerebrovascular diseases) complications,

as well as other acute complications.

In the treatment of T1D, exogenous insulin is necessary to reduce BG levels to normoglycemia

(70-180 mg/dL), which has been established as the control target. Normalization of

BG is the main task of diabetes treatment, attempting to minimize hypoglycemia and hyperglycemia

events. The main mechanisms of intervention in glycemic control in people with

T1D are insulin administration and dietary adjustment. In both cases, the effectiveness of the

treatment is influenced by the delay in insulin absorption and action and food intake. Therefore,

the ability to predict the future glycemic profile is essential to helping the patient make decisions

and avoid risky situations.

The availability of continuous glucose monitoring (CGM) systems has allowed for the

systematic collection of glucose measurements at short intervals (5 or 15 min), generating a

large amount of real-time data. This increase in data availability has led to the development of

new mathematical prediction models that, along with improved measurement accuracy, allow

for more reliable and long-term predictions despite the uncertainty and variability inherent in

glucose measurements.

This thesis presents a simulation tool for T1D, where cohorts of virtual patients (VPs) are

generated, incorporating models of long-acting insulins to evaluate multiple daily injection

(MDI) and continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) therapies in challenging and realistic

scenarios. A mathematical methodology based on compositional data (CoDa) is proposed to

validate a probabilistic model of transition between different categories of periods, providing a

novel metric that could be used in any process that needs validation with compositional data.

Finally, an individualized model is presented to predict the mean and coefficient of variation

(CV) of glucose for the following 2 and 4 hours. From these predictions, the estimated minimum

and maximum BG values are calculated. An information system called "traffic light" has been

implemented and validated, which updates people on their glycemic status, risks related to

hyperglycemia, hypoglycemia, and CV for the next hours.

The incorporation of long-acting insulin was evaluated in the MiceLab diabetes simulator,

where simulation results were compared with those obtained in clinical trials. The validation and

proposal of prediction algorithms were evaluated using sets of measurements from individuals

with T1D who use CGM devices. The results are promising and suggest that these models

could improve the accuracy of BG prediction, thus contributing to technological advancements

and the optimization of therapies to improve the quality of life for individuals with T1D

LA diabetis mellitus (DM) és una malaltia crònica que afecta un gran nombre de persones

a tot el món, sent una pandèmia global. La diabetis tipus 1 (T1D) representa

aproximadament el 10 % de tots els casos. Es caracteritza per una destrucció autoimmune

de les cèl·lules β del pàncrees, que són les encarregades de produir l’insulina. Aquesta

pèrdua de cèl·lules β condueix a una falta permanent d’insulina, fet que provoca un estat

anormal d’homeòstasi de la glucosa la sang (BG), conegut com hiperglucèmia. Alhora, pot

causar complicacions cròniques tant microvasculars (retinopatia, neuropatia i nefropatia), com

macrovasculars (malalties cardiovasculars i cerebrovasculars) i altres complicacions agudes.

En el tractament de la T1D, cal recórrer a l’insulina exògena per reduir els nivells de

BG fins a la normoglucèmia (70-180 mg/dl), que s’ha establert com a objectiu de control.

La normalització de la glucèmia és la tasca principal del tractament de la diabetis, intentant

minimitzar els esdeveniments d’hipoglucèmia i hiperglucèmia. Els mecanismes principals

d’intervenció en el control glucèmic en persones amb T1D són l’administració d’insulina i

l’ajust de la dieta. En tots dos casos, l’eficàcia del tractament està influenciada pel retard en

l’absorció i l’acció de l’insulina i l’alimentació. Per tant, l’habilitat per predir el perfil glucèmic

en el futur és essencial per ajudar el pacient a prendre decisions i evitar situacions de risc.

La disponibilitat de sistemes de monitoratge continu de la glucosa (CGM) ha permès la

recopilació sistemàtica de mesuraments de glucèmia a intervals curts (5 o 15 min), generant

una gran quantitat de dades en temps real. Aquest augment en la disponibilitat de dades ha

donat lloc al desenvolupament de nous models matemàtics de predicció, que, juntament amb la

millora en la precisió dels mesuraments, permeten realitzar prediccions més fiables i a llarg

termini malgrat la incertesa i variabilitat inherents a la mesurament de la glucèmia.

En aquesta tesi es presenta una eina de simulació per a T1D, on es generen cohorts de

pacients virtuals (VPs), s’hi incorporen models d’insulines d’acció perllongada per avaluar

teràpies de múltiples injeccions diàries (MDI) i d’infusió contínua d’insulina subcutània (CSII)

a escenaris desafiadors i realistes. Es proposa una metodologia matemàtica basada en dades

composicionals (CoDa) per validar un model probabilístic de transició entre diferents categories

de períodes, brindant una mètrica nova que podria utilitzar-se en qualsevol procés que es vulgui

validar les dades del qual siguin composicionals. Finalment, es presenta un model individualitzat

per predir la mitjana i el coeficient de variació (CV) de la glucèmia per a les 2 i 4 hores següents.

A partir d’aquestes prediccions, calculeu els valors mínims i màxims estimats de BG. S’ha

implementat i validat un sistema d’informació de “traffic light" que actualitza a les persones

sobre el seu estat glucèmic, els riscos relacionats amb hiperglucèmia, hipoglucèmia i CV per a

les properes hores.

Es va avaluar la incorporació d’insulina d’acció perllongada al simulador de diabetis

de MiceLab, on es van comparar els resultats en simulació amb els obtinguts en assaigs

clínics. La validació i la proposta dels algorismes de predicció es van avaluar considerant

conjunts de mesuraments de persones amb T1D que utilitzen dispositius CGM. Els resultats són

prometedors i suggereixen que aquests models podrien millorar la precisió en la predicció de la

BG, contribuint així als avenços de la tecnologia i l’optimització de les teràpies per millorar la

qualitat de vida de les persones amb T1D