Desarrollo de algoritmos de control para terapia MDI en pacientes con diabetes tipo 1

Abstract

Diabetes Mellitus (DM) is considered one of the fastest-growing global health emergencies in the XXI century. According to the World Health Organization, it was estimated in 2021 that 537 million people were suffering from this disease, and approximately 6.7 million adults (20-70 years old) died as a result or complication of it. Additionally, it is projected that by 2030, the number of patients will reach 643 million. This disease is a severe chronic condition characterized by elevated levels of glucose in the blood due to the body's inability to produce enough insulin or effectively use the insulin it produces.

In the development of treatments for DM, the use of simulators has become essential. However, the simulators currently available have limitations in terms of their complexity and capacity to represent real-life situations. These simulators often do not include enough virtual patients (VP), or these do not adequately represent a target cohort. The generation of realistic VP is key to ensuring that simulations are representative of the target population and, therefore, allow for an accurate evaluation of proposed treatment strategies. In this thesis, methodologies for the creation of virtual cohorts that are representative of a target real patient population (RP) are implemented. To validate this methodology, data from a real cohort obtained previously in a clinical trial is used.

In the treatment of DM, the administration of exogenous insulin to control glucose levels is common. Currently, there are two main therapies for this purpose: multiple daily injections (MDI) and continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). In recent years, insulin pumps have generated interest due to the development of technologies such as the artificial pancreas (AP). However, MDI therapy remains the most commonly used option by people with DM to meet daily insulin requirements. Despite the inherent limitations of MDI therapy, technical advances in continuous glucose monitoring (CGM), the creation of smart insulin pens, and the development of control strategies applied to the AP can be used to improve glycemic control in patients using this therapy.

In this work, AP research is extended to MDI therapy using CGM and a smart insulin pen to "close the loop" and automatically guide the patient's manual actions when necessary to minimize hypoglycemic and hyperglycemic episodes. For this, a methodology and design of an intermittent closed-loop (CL) control system is developed specifically to improve glycemic control in T1D patients with MDI therapy. This control system uses two event-triggered model predictive controllers (MPCs).

Multiple simulated tests were carried out, and the results obtained through the proposals of this research are promising. The results indicate that the proposed control system has the potential to significantly contribute to improving glycemic control and the quality of life of T1D patients using MDI therapy

La Diabetis Mellitus (DM) és considerada una de les emergències sanitàries mundials de major creixement al segle XXI. Segons l'Organització Mundial de la Salut, el 2021 es va estimar que 537 milions de persones patien aquesta malaltia, i aproximadament 6,7 milions d'adults (20-70 anys) van morir com a conseqüència o complicació d' aquesta. A més, es projecta que per al 2030 la quantitat de pacients arribarà als 643 milions. Aquesta malaltia és una afecció crònica greu caracteritzada per nivells elevats de glucosa a la sang (GS) pel fet que el cos no pot produir suficient insulina o no pot utilitzar eficaçment la que produeix.

En el desenvolupament de tractaments per a la DM, la utilització de simuladors s'ha tornat essencial. Tot i això, els simuladors disponibles actualment presenten limitacions degudes a la seva complexitat i capacitat per representar situacions de la vida real. Aquests simuladors sovint no inclouen suficients pacients virtuals (PV), o aquests no representen adequadament una població objectiu. La generació de PV realistes és clau per garantir que les simulacions siguin representatives de la població objectiu i, per tant, permetin una avaluació precisa de les estratègies de tractament proposades. Per això, en aquesta tesi s'implementa una metodologia per a la creació de cohorts virtuals representatives d'un pacient real (PR) objectiu. Per validar aquesta metodologia es fan servir dades d'una cohort real obtingudes prèviament en un assaig clínic.

En el tractament de la DM és comú l'administració d'insulina exògena per controlar els nivells de GS. Actualment, hi ha dues teràpies principals per a aquest propòsit: múltiples injeccions diàries (MDI) i infusió contínua d'insulina subcutània (CSII). En els darrers anys, les bombes d'insulina han generat interès a causa del desenvolupament de tecnologies com el pàncrees artificial (AP). Tot i això, la teràpia MDI continua sent l'opció més utilitzada per les persones amb DM per suplir els requeriments diaris d'insulina. Tot i les limitacions inherents de la teràpia MDI, els avenços tècnics en el monitoratge continu de glucosa (CGM), en la creació de bolígrafs d'insulina intel·ligents i en el desenvolupament d'estratègies de control aplicades a l'AP es poden utilitzar per millorar el control de la glucèmia en els pacients que utilitzen aquesta teràpia.

En aquest treball s'estenen les investigacions de l'AP a la teràpia MDI utilitzant el CGM i un bolígraf d'insulina intel·ligent per tancar el llaç i guiar automàticament les accions manuals del pacient quan sigui necessàri per minimitzar els episodis hipoglucèmics i hiperglucèmic. Per això, es desenvolupa una metodologia i disseny d'un sistema de control de llaç tancat (CL) intermitent dissenyat específicament per millorar el control glucèmic en pacients amb DT1 i teràpia MDI. Aquest sistema de control utilitza dos controladors predictius basats en models (MPC) activats per esdeveniments.

Es van fer múltiples proves simulades, i els resultats obtinguts a través de les propostes d'aquesta investigació són prometedors. Els resultats indiquen que el sistema de control proposat té el potencial de contribuir significativament a la millora del control glucèmic i la qualitat de vida dels pacients amb DT1 que utilitzen teràpia de MDI