Caracterización de polimorfismos genéticos implicados con el metabolismo de la citarabina y asociación con la respuesta y toxicidad a la quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is adults' most common acute leukemia. Prognostic factors influencing treatment response and patient survival are diverse, the most relevant being those associated with specific cytogenetic and molecular alterations at the time of diagnosis. These prognostic factors allow stratifying patients into three prognostic groups (favorable, intermediate, and unfavorable), making it possible to define an individualized therapy for a given group of patients.

Intensive chemotherapy treatments for AML are based on cytarabine. Due to this molecule, high rates of complete remission are observed in patients. Nevertheless, the use of cytarabine is also associated with hight morbidity and mortality related to its toxicity. The relapse rate can also be quite heterogeneous depending on the prognostic group to which the patient belongs. These differences are more pronounced in the intermediate-risk AML group (IR-AML), given the heterogeneity of this group.

Cytogenetic and molecular alterations are probably insufficient to fully explain the clinical differences observed. Genetic variations in genes involved in cytarabine metabolism are likely to influence the patient's response to treatment. Several studies intended to address that issue and essentially focused on cytidine deaminase (CDA) and 5' nucleotidase II (NT5C2) genetic polymorphisms. More recently, it was suggested that glucuronidation could be involved in the mechanism of elimination of Ara-C in patients with AML, through the use of the subfamily of enzymes UGT1A (UDP-glucuronosyl transferases).

The present study was carried out on a cohort of 477 adult patients diagnosed with IR-AML de novo treated homogeneously with the CETLAM Cooperative group protocols. The study describes the association of several gene polymorphisms involved in the metabolism of the cytarabine, respectively NT5C2 rs10883841, CDA rs532545, CDA rs2072671 and UGT1A1 rs8175347, to the clinical response and toxicity to the chemotherapy.

We observed that the genotype of the SNP NT5C2 rs10883841 was associated with an increase in toxicity, influencing the global survival, but also the disease-free survival time, and the time to relapse. CDA´s genotypes rs532545 and rs2072671 were associated with the complete remission rate, but no association could be observed with the global survival or the disease-free survival. For patients homozygotes for the UGT1A1*28 variant, a longer duration of neutropenia was observed during induction chemotherapy and a higher mortality rate during consolidation chemotherapy. We also highlight the worse overall survival and disease-free survival of women with the UGT1A1 rs8175347 TA7/TA7 (UGT1A1*28) genotype.

In conclusion, our study shows the association of NT5C2, CDA, and UGT1A1 genotypes with the clinical response and toxicity to chemotherapy in patients with intermediate-risk acute myeloid leukemia. Further studies are required to validate these results in a cohort with a larger number of patients given the heterogeneity of this group

La leucèmia mieloide aguda (LMA), és la leucèmia aguda més comuna en adults, els factors pronòstics de resposta al tractament en els pacients amb LMA són diversos, sent el més important, la presència d'alteracions citogenètiques i moleculars al diagnòstic, que estratifiquen els pacients en 3 grups pronòstics: favorable, intermig i desfavorable, fet que permet individualitzar la teràpia.

El tractament quimioteràpic intensiu de la LMA està basat en la citarabina, amb la qual s'obtenen altes taxes de RC, però destaca una elevada morbimortalitat per la toxicitat i taxes elevades de recaigudes. Aquestes diferències són més destacables al grup LMA de risc intermig (LMA-RI), atès l'heterogeneïtat d'aquest grup.

Aquestes variacions en la resposta probablement no es deuen només a les alteracions citogenètiques i moleculars; ja que les variacions genètiques dels gens implicats en el metabolisme de la citarabina, podrien influir en les diferents respostes i toxicitats.

Dels polimorfismes genètics implicats a la via metabòlica, els més descrits i estudiats son la Citidina deaminasa (CDA) i la 5' nucleotidases II (NT5C2), més recentment, s'ha suggerit que la glucuronidació pot estar involucrada en el mecanisme d'eliminació de Ara-C en pacients amb LMA, específicament per la subfamília d'enzims UGT1A (UDP-glucuronosil transferases).

Aquest estudi realitzat en una cohort de 477 pacients adults diagnosticats de LMA-RI de novo i tractats de forma homogènia amb els protocols del grup Cooperatiu CETLAM, descriu la distribució i l'associació amb la resposta i toxicitat a la quimioteràpia dels polimorfismes genètics NT5C2 rs108838, CDA rs532545, CDA rs2072671 i UGT1A1 rs8175347, implicats amb el metabolisme de la citarabina.

Com a resultats trobem que el genotip a l'SNP NT5C2 rs10883841, es va associar a un increment de toxicitat, influint en la supervivència global, supervivència lliure de malaltia i incidència de recaiguda. Així mateix, el genotip als SNPs CDA rs532545 i CDA rs2072671 es va associar a la taxa de remissió complerta, però sense impacte en la supervivència global o supervivència lliure de malaltia. En quant als pacients homozigots per a la variant UGT1A1*28, es va observar més durada de la neutropènia durant la quimioteràpia d'inducció i més incidència de mortalitat relacionada amb toxicitat durant la quimioteràpia de consolidació. Destacant pitjor supervivència global i la supervivència lliure de

malaltia de les dones amb el genotip UGT1A1 rs8175347 TA7/TA7 (UGT1A1*28).

En conclusió, el nostre estudi mostra l'associació dels genotips de NT5C2, CDA, i UGT1A1 amb la resposta i toxicitat a la quimioteràpia en pacients amb leucèmia mieloide aguda de risc intermig, cal més estudis que validin aquests resultats en una cohort amb un nombre de pacients més ampli atesa l'heterogeneïtat d'aquest grup