Altered glycosylation in pancreatic cancer: development of new tumor markers and therapeutic strategies

Abstract

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDA), the most common pancreatic cancer, remains one of the most lethal tumor types, with extremely low survival rates due to late diagnosis and resistance to standard therapies. Expression of tumor-associated carbohydrate antigens such as SLeX enhances several tumor features like cell migration or metastasis, representing a good source of new therapeutic targets and biomarkers. In this work, it has been studied the effect of the inhibition of the expression of the main genes that code for the enzymes responsible for the final steps of SLeX biosynthesis (the α2,3-sialyltransferases). Silencing of ST3GAL3 and ST3GAL4 in two PDA cell lines led to a significant reduction in SLeX associated with a decrease in cell migration, invasion and adhesion to E-selectin, decreasing PDA metastatic potential. Also, using glycoproteomic techniques, we identified the glycoprotein MFAP4 carrying SLeX as potential PDA biomarker since it is only present in PDA tissue samples

El adenocarcinoma ductal pancreático o PDA, es el tipo más frecuente de cáncer de páncreas. El PDA es uno de los tumores más letales, con tasas de supervivencia extremadamente bajas, debido principalmente al diagnóstico tardío y su amplia resistencia a las terapias actuales. La expresión de antígenos carbohidratos asociados a tumores como el SLeX potencia varias características tumorales como la migración celular o metástasis, por lo cual representa una buena fuente de nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores. En este trabajo, se ha estudiado el efecto de la inhibición de la expresión de los principales genes que codifican para las enzimas responsables de la biosíntesis de SLeX en sus etapas finales (las α2,3-sialiltransferasas). El silenciamiento de ST3GAL3 y ST3GAL4 en dos líneas celulares de PDA produjo a una reducción significativa en los niveles de SLeX. Este descenso se asoció con una disminución en la migración, invasión y adhesión celular a E-selectina, disminuyendo el potencial metastásico del PDA. Además, mediante técnicas glico-proteómicas, pudimos identificar la glicoproteína MFAP4 portadora de SLeX como potencial biomarcador de PDA, ya que esta glicoforma solo fue detectada en la cohorte de muestras de tejido de PDA