Determinats moleculars de la mort sobtada cardíaca en una gran família de les Illes Canàries

Abstract

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a sudden cardiac

death (SCD) associated disease characterized by the presence of polymorphic or

bidirectional ventricular tachycardia during emotional or physical stress. Most cases of

CPVT are caused by mutations in the RyR2 gene. This thesis starts with the

identification of a large family in the Canary Islands, with a long history of SCD due to

CPVT. The genetic study revealed the presence of a mutation in the RyR2 gene in

affected patients. The functional and proteomic studies of the channel has shown that

the mutation unmasks its pathogenicity behavior only in conditions that mimic

catecholaminergic stress and these functional consequences could be due to the

introduction of a new phosphorylation site in the mutant channel. The evidence

presented in this thesis shed light into the mechanisms by which RyR2 mutations may

promote arrhytmogenic intracellular Ca2+ handling associated with SCD.

2/

La taquicàrdia ventricular polimòrfica catecolaminèrgica (CPVT) és una malaltia

associada a mort sobtada cardíaca (MSC) que es caracteritza per la presència de

taquicàrdies ventriculars polimòrfiques i/o bidireccionals durant estrès emocional o

físic. La majoria de casos de CPVT són causats per mutacions al gen RyR2. Aquesta tesi

parteix de la identificació d’una gran família de les Illes Canàries, amb una llarga història

de MSC a causa de la CPVT. L'estudi genètic realitzat en aquesta tesi ha revelat la

presència d'una mutació al gen RyR2 en els individus afectats, l'estudi funcional i

proteòmic del canal ha demostrat que la mutació desenmascara la seva patogeneicitat

en condicions mimètiques a estrès i que, aquest fet, pot ser degut a la introducció d’un

nou lloc de fosforilació en el canal mutant. Aquesta tesis aporta evidències que

permeten ampliar el coneixement dels mecanismes moleculars pels quals les mutacions al RyR2 alteren l’homeòstasi del Ca2+ intracel·lular i produeixen MSC.

1/