http://hdl.handle.net/10256/4767 Tue, 07 Oct 2025 22:31:26 GMT 2025-10-07T22:31:26Z http://hdl.handle.net/10256/27457 Genetic diagnosis of inherited arrhythmogenic syndromes and sudden cardiac death in pediatrics Martínez-Barrios, Estefanía ENG- Sudden death in children and young people is rare, but when it occurs, it is a devastating event. In many of these cases, even after a complete autopsy, the exact cause of death cannot be identified. Current evidence suggests that a significant proportion of these deaths may be caused by genetic cardiac conditions, also known as inherited arrhythmogenic syndromes, which are not always detectable through standard medico-legal autopsies. Genetic testing can help identify these conditions, but interpreting the results is complex, especially in children and young people. This is largely due to inherent features of these syndromes, such as incomplete penetrance (not all carriers of deleterious variants develop the disease) and variable expressivity (the severity and age of onset of the condition can vary between individuals). Moreover, many of the genetic alterations identified are of uncertain or unknown clinical significance. This doctoral thesis had the following objectives: • To improve the interpretation of uncertain genetic findings in inherited arrhythmogenic syndromes. • To design and implement a new algorithm to classify these uncertain genetic variants more precisely. • To determine the optimal (cost-effective) time interval for re-evaluating genetic results in inherited arrhythmogenic syndromes. • To better understand how deleterious variants in the SCN5A gene can affect the pediatric population. To address these objectives, we reanalyzed genetic data from children and young individuals who died suddenly without a clear cause. We found that 10% of the previously uncertain variants were not deleterious. The newly developed classification algorithm helped identify which variants were likely to play a role in disease and therefore required more frequent and thorough review. It was also found that reviewing these results every 2 to 5 years was optimal, according to the available scientific evidence. Children carrying deleterious SCN5A variants showed a wide range of symptoms, and in many cases, serious cardiac events were triggered by fever. In conclusion, this study helps make genetic testing more useful and accurate in children and young people with inherited arrhythmogenic syndromes and/or sudden cardiac death, contributing to improved diagnosis, prevention, and personalized treatment; CAT- La mort sobtada en infants i joves és poc freqüent, però quan ocorre és un esdeveniment devastador. En molts d’aquests casos, fins i tot després d’una autòpsia completa, no es pot identificar una causa clara de la mort. La evidencia actual indica que un percentatge important d’aquestes morts podrien ser causades per trastorns cardíacs genètics, també coneguts com síndromes arritmogèniques hereditàries, que no sempre es poden detectar amb les autòpsies medicolegals habituals. Les proves genètiques poden ajudar a identificar aquestes condicions, però interpretar-ne els resultats és complicat, especialment en infants i persones joves. Això es degut sobretot a característiques inherents a aquestes síndromes, com la penetrància incompleta (no tots els portadors de variants deletèries presenten la patologia) i l’expressivitat variable (la severitat i edat d’aparició de la síndrome pot variar d’un individu a un altre). A més a més sovint s’identifiquen alteracions genètiques amb un significat clínic incert o desconegut. Aquesta tesi doctoral té els següents objectius: • Millorar la interpretació dels resultats genètics incerts en les síndromes arritmogèniques hereditàries. • Dissenyar i implementar un nou algoritme per classificar aquestes variants genètiques incertes de manera més precisa. • Determinar el temps òptim (cost-efectiu) per tal de revisar els resultats genètics a les síndromes arritmogèniques hereditàries. • Comprendre millor com afecten les alteracions deletèries al gen SCN5A a la població pediàtrica. Per aconseguir respondre a aquests objectius vam reanalitzar dades genètiques de nens i joves que van morir sobtadament sense una causa clara. Vam descobrir que un 10% de les alteracions prèviament considerades incertes no eren perjudicials. Es va dissenyar i validar un algoritme innovador per a la classificació de les variants incertes. Aquest nou algoritme va ajudar a identificar quines alteracions podrien tenir un paper en la malaltia i per tant necessitaven d’una revisió més completa i freqüent. També van veure que revisar aquests resultats entre cada 2 i 5 anys era el més òptim, segons l’evidència científica disponible. Els infants amb alteracions perjudicials en el gen SCN5A van mostrar una gran varietat de símptomes, i molts dels problemes cardíacs greus en aquesta població s’havien desencadenat per la febre. En conclusió, aquest estudi contribueix a fer les proves genètiques més útils i precises en infants i joves amb síndromes arritmogèniques hereditàries i/o mort sobtada cardíaca, ajudant a millorar el diagnòstic, la prevenció de la mort sobtada cardíaca i el tractament personalitzat Tue, 08 Jul 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/27457 2025-07-08T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/27247 Optimització del procés de tractament actual dels pacients amb tumors localment avançats de laringe/hipofaringe: validació de factors pronòstics clínics de preservació d’òrgan i processament volumètric en la delimitació dels volums de tractament radioteràpic Marruecos Querol, Jordi ENG- This study analyzes the treatment of locally advanced laryngeal and hypopharyngeal tumors, focusing on two key areas: the validation of the TALK protocol and the use of the Smoothing tool in radiotherapy. - Validation of the TALK Protocol: This prognostic model, which considers variables such as tumor staging, albumin levels, alcohol consumption, and functional status, helps determine whether a patient can benefit from a laryngeal preservation treatment or if a total laryngectomy is the better option. The study confirms that TALK predicts overall survival and survival without laryngectomy but does not accurately predict the laryngeal preservation rate. - Smoothing in Radiotherapy: The impact of this technique was analyzed on different geometric volumes and real patients with head and neck cancer. It was found that smoothing reduces contouring artifacts, but it must be used carefully to avoid errors that could affect treatment outcomes. In conclusion, the TALK model can aid in decision-making for treating laryngeal/hypopharyngeal tumors, while smoothing is a useful tool for optimizing radiotherapy volumes if applied correctly; CAT- Aquest estudi analitza el tractament dels tumors de laringe i hipofaringe localment avançats, centrant-se en dues àrees clau: la validació del protocol TALK i l’ús de l’eina de suavització (Smoothing) en la radioteràpia. - Validació del Protocol TALK: Aquest model pronòstic, que té en compte variables com el tumor, els nivells d’albúmina, el consum d’alcohol i l’estat funcional, ajuda a determinar si un pacient pot beneficiar-se d’un tractament de preservació laríngia o si és millor optar per la laringectomia. L’estudi confirma que TALK prediu la supervivència global i sense laringectomia, però no la taxa de preservació de la laringe. - Smoothing en radioteràpia: S’ha analitzat l’impacte d’aquesta tècnica en diferents volums geomètrics i en pacients reals amb càncer de cap i coll. S’ha evidenciat que el suavitzat redueix artefactes de delimitació, però ha de ser utilitzat amb precaució per evitar errors que podrien afectar el tractament. En conclusió, el model TALK pot ajudar a millorar la presa de decisions en el tractament dels tumors de laringe/hipofaringe, mentre que el suavitzat és una eina útil per optimitzar els volums de radioteràpia si s'aplica correctament Mon, 07 Jul 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/27247 2025-07-07T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/27244 Physical exercise-induced health benefits: the potential role of exerkine secretion and epigenetic modifications Vasileva, Fidanka ENG- The thesis findings indicate a more favorable cardio-metabolic profile in children who are more physically active, as compared to less physically active ones (Study 1). Interestingly, the current findings suggest that PA may modulate cardio-metabolic health in children in a volume-dependent manner. In this thesis, we also showed for the first time that the recently identified cardiac-enriched FHL2 interacting protein (CEFIP) can be conveniently quantified in saliva of healthy children (Study 2). Moreover, salivary CEFIP was related to more sedentary time, as well as higher diastolic-to-systolic blood pressure ratio in these children. With regard to exerkine secretion, we found a higher increase in salivary high-molecular-weight adiponectin (HMW-adiponectin) and salivary brain derived neurotrophic factor (BDNF) in children who performed a 3-month integrated neuromuscular training (INT), as compared to children that followed the traditional physical education classes (Study 3 and Study 4, respectively). Also, the 3-month INT induced greater improvements in cardiorespiratory fitness, muscle strength and the mastery of fundamental motor skills in these children as compared to the traditional physical education classes. These findings highlight the positive impact of the school-based intervention for pediatric population. Furthermore, different types of training interventions induced differential methylation changes in skeletal muscle, adipose tissue, blood and sperm of healthy adults (Study 5), whereas a 3-month INT induced DNA methylation changes in saliva of healthy children (Study 6). It is worthwhile noting that the training interventions in both, adults and children, induced epigenetic modifications in genes considered to have high relevance and essential importance within the human genome, i.e., the so called core genes. More precisely, 19 core genes were differentially methylated in skeletal muscle of adults following an aerobic training intervention, whereas 17 core genes were differentially methylated in saliva of children following a 3-month INT. Finally, taken together, the present thesis provides novel insights into the potential role of exerkine secretion and exercise-induced epigenetic modifications as underlying mechanisms that seem to offer plausible explanations for the exercise-induced health benefits; CAT- Els resultats de la tesi indiquen un perfil cardiometabòlic més favorable en infants físicament més actius en comparació amb aquells menys actius (Estudi 1). Aquests resultats també suggereixen que l’AF pot modular la salut cardiometabòlica dels infants de manera dependent al volum de l'exercici físic. En aquesta tesi també es mostra, per primera vegada, que la proteïna recentment identificada i coneguda com proteïna cardíaca interactora de FHL2 (CEFIP) pot ser quantificada en saliva d’infants sans (Estudi 2). A més, s’ha trobat que la CEFIP salivar es relaciona amb el sedentarisme i amb una major relació entre la pressió arterial diastòlica i sistòlica (ràtio D/S) en aquests infants. Pel que fa a la secreció d’exerquines, s’ha observat un augment més pronunciat d’adiponectina d’alt pes molecular (HMW-adiponectina) i del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) en saliva d’infants que van realitzar un entrenament neuromuscular integrat (ENI) de 3 mesos, en comparació amb aquells que van seguir les classes tradicionals d’educació física (Estudis 3 i 4, respectivament). A més, l’ENI de 3 mesos va induir millores superiors en la capacitat cardiorespiratòria, la força muscular i el domini de les habilitats motrius bàsiques en aquests infants, en comparació amb les classes tradicionals d’educació física. Aquests resultats posen de manifest l’impacte positiu d’aquesta intervenció escolar en la població pediàtrica. A més, diferents tipus d’intervencions d’entrenament van induir canvis en la metilació de l’ADN en múscul esquelètic, teixit adipós, sang i esperma d’adults sans (Estudi 5), mentre que un ENI de 3 mesos va produir canvis en la metilació de l’ADN en saliva d’infants sans (Estudi 6). Cal destacar que les intervencions d’exercici físic tant en adults com en infants van induir modificacions epigenètiques en gens considerats de gran rellevància i importància en el genoma humà, és a dir, els anomenats “core genes”. Més concretament, 19 “core genes” van mostrar metilació diferencial en múscul esquelètic d’adults després d’un entrenament aeròbic, mentre que 17 “core genes” van ser diferencialment metilats en saliva d’infants després d’un ENI de 3 mesos. En conclusió, aquesta tesi aporta noves evidències sobre el possible paper de la secreció d’exerquines i les modificacions epigenètiques induïdes per l’exercici físic com a possibles mecanismes subjacents que poden explicar els beneficis per a la salut associats a la pràctica d’AF Mon, 07 Jul 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/27244 2025-07-07T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/27040 MALDI-TOF spectral fingerprints analysis by Artificial Neural Networks of different types of pathological pain in experimental models Deulofeu, Meritxell ENG- Pathological pain is a complex and widely prevalent disease in our society. This type of pain can be divided into two different types: neuropathic pain, which is caused by nervous system injuries (e.g. nerve and spinal cord traumatic injuries), and nociplastic pain, which appears without any obvious lesion and that is the main symptom of important complex syndromes such as Fibromyalgia. Nowadays, pathological pain is an important health concern for two different reasons: there are no effective treatments and current diagnosis protocols are only based on clinical criteria. Consequently, these unmet needs lead to pain chronification which in turn triggers the appearance of important comorbid psychological diseases such as anxiety and depression, reducing dramatically the patients’ quality of life. Given this current situation, the present thesis is focused on the development of a new methodology combining an analytical technique as is the MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight) mass spectrometry and the data analysis by artificial neural networks to obtain the molecular fingerprints of biological samples from different pathological pain experimental models, which can be used as a suitable diagnostic tool. To this aim, different animal models have been used in which pain origin and typology was controlled and where the presence of pain has been confirmed by several functional tests. The analyses of the different biological samples using the developed methodology allowed us to identify different molecular fingerprints specific from each pathological pain, leading to distinguish between healthy subjects and those suffering from any type of pain. Moreover, these specific fingerprints allowed to discriminate between samples from the different types of pain. In conclusion, an innovative, simple and fast method for the detection and classification of pathological pain using specific molecular fingerprints of different biological samples; CAT- El dolor patològic és una malaltia complexa i altament prevalent a la nostra societat. Aquest tipus de dolor pot ser classificat en 2 tipus diferents: dolor neuropàtic, causat per lesions del sistema nerviós (p. ex. atrapaments nerviosos i traumatismes de la medul·la espinal), i dolor nociplàstic, que apareix sense cap lesió evident i que és un dels símptomes més importants de síndromes complexos com la fibromiàlgia. Actualment, el dolor patològic és un problema de salut important per dues raons principals: no existeixen tractaments efectius i el seu diagnòstic es basa només en criteris clínics. Aquesta situació, doncs, afavoreix la seva cronificació i l’aparició d’altres malalties psicològiques greus com l’ansietat i la depressió. Tot això fa que la qualitat de vida del pacient disminueixi de manera dràstica. Per tant, aquesta tesi doctoral s’ha basat en desenvolupar una nova metodologia combinant una tècnica analítica com és l’espectrometria de masses MALDI-TOF (ionització/desorció per làser assistida per matriu amb un analitzador de temps de vol) i l’anàlisi de les dades mitjançant xarxes neurals artificials per obtenir els perfils moleculars de mostres biològiques (sèrum i teixit) procedents de models experimentals animals que expressen els diferents tipus de dolor patològic i que pugui ser útil com a eina diagnòstica. Per a tal fet, s’han fet servir models animals on s’ha controlat l’origen del dolor i la seva tipologia i on s’han confirmat l’existència de dolor amb diferents proves funcionals. L’anàlisi de les diferents mostres biològiques mitjançant aquesta tècnica ha permès identificar diferents empremtes moleculars, específiques de cada tipus de dolor patològic, que permeten distingir entre subjectes sans i amb dolor. A més, ens permeten diferenciar mostres amb diferents tipus de dolor. En conclusió, en aquesta tesi s’ha desenvolupat un mètode innovador, simple i ràpid per la detecció i classificació del dolor patològic utilitzant les empremtes moleculars obtingudes a partir de l’anàlisi de mostres biològiques Fri, 13 Dec 2019 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/27040 2019-12-13T00:00:00Z