http://hdl.handle.net/10256/4404 Sun, 24 Aug 2025 23:00:21 GMT 2025-08-24T23:00:21Z http://dugi-doc.udg.edu:443/bitstream/id/66855/ http://hdl.handle.net/10256/4404 http://hdl.handle.net/10256/27124 Rational design of tryptophan synthases through conformation and correlation-based allosteric networks Duran Rebenaque, Cristina ENG- Enzymes are remarkable biological catalysts that operate under mild conditions with high specificity and efficiency. The improvement of enzyme performance is often achieved through experimental methods like Directed Evolution (DE), which can produce highly efficient variants but is costly, time-consuming, and does not often provide an explanation of why certain mutations work better. Computational enzyme design is emerging as a powerful alternative, offering the ability to predict and rationalize the effects of mutations, although it is still developing compared to DE. This thesis focuses on understanding and improving the function of an enzyme complex called Tryptophan Synthase (TrpS), composed of two parts: TrpA and TrpB. These two parts regulate each other through long-range interactions known as allosteric effects, which significantly influence their activity and flexibility. When separated, each part is less efficient, but together they adopt highly active forms. Understanding these communication pathways is key to designing improved enzymes that are efficient even on their own. Advanced computational techniques such as Molecular Dynamics (MD) simulations, Density Functional Theory (DFT) calculations, and correlation-based tools like Shortest Path Map (SPM) were used to reveal how TrpS subunits communicate and change shape during the reaction. In one part of the thesis, TrpA and its natural blueprint ZmBX1 were studied to identify key flexible regions important for enzyme activity. Through rational design involving specific mutations and structural modifications, TrpA variants with much higher efficiency and reduced dependence on TrpB were created. The thesis also explores how TrpB alone can retain high activity by analyzing its dynamic behavior and predicting important mutations using a combination of SPM, AlphaFold2 models, and different force field choices. This work demonstrates how computational approaches can successfully guide the design of enzymes with enhanced properties. Overall, this thesis shows how a deeper understanding of enzyme dynamics and allosteric regulation, combined with powerful computational tools, can lead to the rational design of more efficient enzymes, offering a strong alternative to traditional experimental methods; CAT- Els enzims són catalitzadors biològics extraordinaris que operen en condicions suaus amb una alta especificitat i eficiència. La millora del rendiment dels enzims sovint s'aconsegueix mitjançant mètodes experimentals com l'Evolució Dirigida (ED), que pot produir variants molt eficients, tot i això és un procés molt costós, lent i que sovint no proporciona una explicació del per què certes mutacions fan funcionar millor l’enzim en qüestió. El disseny computacional d'enzims està emergint com una alternativa potent, ja que ofereix la possibilitat de predir i racionalitzar els efectes de les mutacions, tot i que encara està en desenvolupament respecte a l’ED. Aquesta tesi es centra en entendre i millorar el funcionament d'un complex enzimàtic anomenat Triptòfan Sintasa (TrpS), compost per dues parts: TrpA i TrpB. Aquestes dues parts es regulen mútuament a través d'interaccions de llarga distància conegudes com a efectes al·lostèrics, que influeixen significativament en la seva activitat i flexibilitat. Quan les dues subunitats estan separades, cada part és menys eficient, però juntes adopten estructures altament actives. Comprendre aquestes rutes de comunicació és clau per dissenyar enzims millorats que siguin eficients de manera independent. Al llarg de la tesi, s'han utilitzat tècniques computacionals avançades, com ara simulacions de Dinàmica Molecular (MD), càlculs de Teoria del Funcional de la Densitat (DFT) i eines de correlació com el Shortest Path Map (SPM), per revelar com les subunitats de TrpS es comuniquen i canvien de forma durant la reacció. En una part de la tesi, s'han estudiat la TrpA i la ZmBX1 per identificar regions flexibles clau importants per a l'activitat enzimàtica. Mitjançant un disseny racional que inclou mutacions específiques i modificacions estructurals, s'han creat variants de TrpA amb una eficiència molt superior i una dependència reduïda envers la TrpB. La tesi també explora com la TrpB pot mantenir una alta activitat de manera independent, analitzant el seu comportament dinàmic i preveient mutacions importants mitjançant una combinació d'SPM, models d'AlphaFold2 i diferent eleccions de camps de força. Aquest treball demostra com els enfocaments computacionals poden guiar amb èxit el disseny d'enzims amb propietats millorades. En conjunt, aquesta tesi mostra com una comprensió més profunda de la dinàmica enzimàtica i la regulació al·lostèrica, combinada amb potents eines computacionals, pot conduir al disseny racional d'enzims més eficients, oferint una alternativa sòlida als mètodes experimentals tradicionals Thu, 12 Jun 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/27124 2025-06-12T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/26918 Computational study and design of materials for photovoltaic applications George, Gibu ENG- The rapid evolution of photovoltaic technologies demands the precise design of materials with tailored properties to overcome performance bottlenecks and achieve high efficiency. This thesis presents a computational investigation into the properties and behavior of molecular systems and materials relevant to photovoltaic applications, with a focus on aromaticity, electronic structure, and defect passivation. By integrating quantum chemical methods and electronic structure analysis, this work explores the interplay between molecular stability, charge transfer dynamics, and defect engineering, offering a multifaceted perspective on material design for energy conversion technologies. The journey begins with indenofluorene (IF)-type systems, where a predictive rule for ground-state stability was established using Clar’s π-sextet theory. This Ground State Stability (GSS) rule provides a robust framework to determine whether IF derivatives favor open-shell singlet or triplet electronic configurations. By extending this approach to π-extended systems like fluorenofluorene and diindenoanthracene, the study demonstrates how molecular aromaticity influences electronic stability and biradical character—essential properties for charge transport in organic photovoltaics. Transitioning from linear to cyclic systems, the thesis investigates carbon nanohoops and their host–guest interactions with fullerenes. Distinct differences between aromatic ([4]DHPP) and antiaromatic ([4]PP) nanohoops reveal how their electronic structures govern charge transfer dynamics, with antiaromatic systems exhibiting ultrafast electron transfer from fullerene to the nanohoop. The effect of stereoisomerism on electronic properties adds another layer of control, showcasing how molecular topology can fine-tune photovoltaic performance. These findings highlight the synergy between molecular design and charge carrier dynamics in organic photovoltaic devices. Finally, the study extends to hybrid perovskites, addressing a key bottleneck: surface defects. Through detailed simulations, the adsorption of fullerenes (C60 and PCBM) on CsPbI3 surfaces was shown to mitigate the detrimental effects of iodine antisite defects, which create trap states. Fullerenes drive surface reconstructions, eliminating these defects, enhancing charge carrier lifetimes, and stabilizing the perovskite interface. These results bridge molecular-scale design with device-scale improvements, illustrating the complementary role of organic and hybrid materials in solar energy conversion. Through the lens of computational analysis, this thesis establishes a cohesive understanding of how molecular and surface-level properties interact to influence material performance in photovoltaic systems. By bridging concepts of aromaticity, charge transfer, and defect passivation, the work provides guiding principles for the rational design of advanced materials, paving the way for improved energy conversion technologies; CAT- La ràpida evolució de les tecnologies fotovoltaiques exigeix el disseny precis de materials amb propietats a mida per superar els colls d’ampolla de rendiment i aconseguir una alta eficiència. Aquesta tesi presenta una investigació computacional sobre les propietats i el comportament de sistemes moleculars i materials rellevants per a aplicacions fotovoltaiques, amb un focus en l’aromaticitat, l’estructura electrònica i la passivació de defectes. Mitjançant la integració de mètodes químics quàntics i l’anàlisi d’estructura electrònica, aquest treball explora la interacció entre l’estabilitat molecular, la dinàmica de transferència de càrrega i l’enginyeria de defectes, oferint una perspectiva multifacètica sobre el disseny de materials per a tecnologies de conversió d’energia. El viatge comença amb sistemes basats en l’indenofluorè (IF), on s’ha establert una regla predictiva per a l’estabilitat de l’estat fonamental mitjançant la teoria del sextet π de Clar. Aquesta regla d’estabilitat de l’estat fonamental (GSS) proporciona un marc sòlid per determinar si els derivats d’IF afavoreixen les configuracions electròniques de singlet o triplet de capa oberta. En estendre aquest enfocament a sistemes π-estès com el fluorenofluorè i el diindenoantracè, l’estudi demostra com l’aromaticitat molecular influeix en l’estabilitat electrònica i el caràcter birradical, propietats essencials per al transport de càrrega en fotovoltaica orgànica. En transició de sistemes lineals a cíclics, la tesi investiga els nanocèrcols de carboni i les seves interaccions anfitrió-hoste amb ful·lerens. Les diferents diferències entre els nanocèrcols aromàtics ([4]DHPP) i antiaromàtics ([4]PP) revelen com les seves estructures electròniques regeixen la dinàmica de transferència de càrrega, amb sistemes antiaromàtics que presenten una transferència d’electrons ultraràpida des del ful·lerè al nanocercle. L’efecte de l’estereoisomerisme sobre les propietats electròniques afegeix una altra possibilitat de control, mostrant com la topologia molecular pot afinar el rendiment fotovoltaic. Aquestes troballes posen de manifest la sinergia entre el disseny molecular i la dinàmica del portador de càrrega en dispositius fotovoltaics orgànics. Finalment, l’estudi s’estén a les perovskites híbrides, abordant un colld’ampolla clau: els defectes superficials. Mitjançant simulacions detallades, es demostra que l’adsorció de ful·lerens (C60 i PCBM) a les superficies de CsPbI3 mitiga els efectes perjudicials dels defectes de l’antilloc de iode, que creen estats de trampa. Els ful·lerens condueixen a reconstruccions superficials, eliminant aquests defectes, millorant la vida útil dels portadors de càrrega i estabilitzant la interfície de perovskita. Aquests resultats uneixen el disseny a escala molecular amb millores a escala del dispositiu, il·lustrant el paper complementari dels materials orgànics i híbrids en la conversió d’energia solar. A través de la lent de l’anàlisi computacional, aquesta tesi estableix una comprensió cohesionada de com interactuen les propietats moleculars i superficials per influir en el rendiment dels materials en sistemes fotovoltaics. En unir els conceptes d’aromaticitat, transferència de càrrega i passivació de defectes, el treball proporciona principis rectors per al disseny racional de materials avançats, obrint el camí per a tecnologies de conversió d’energia millorades Fri, 25 Apr 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/26918 2025-04-25T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/26826 Asymmetric oxidative dearomatization of arenes with biologically inspired oxidation catalysts Choukairi Afailal, Najoua ENG- This thesis investigates the development and application of bioinspired iron and manganese complexes as catalysts for the dearomative oxidation of non-activated arenes, focusing on epoxidation and syn-dihydroxylation reactions. These transformations are particularly difficult because of the inherent stability of aromatic systems. This steadiness likely explains the limited number of known examples. The comparison and contrast with the reactivity of alkenes is quite illustrative since these readily undergo a variety of oxidation reactions with a number of reactants. While being challenging, arene dearomatization reactions are very appealing because they transform the flat structure of the arene in functionalized and stereochemically rich 3D cyclohexyl moieties. These structures are of immediate interest as building blocks for medicinal chemistry and synthesis of natural products. The targeted reactions in this thesis will mirror the extraordinary reactivity of certain iron dependent enzymes. In particular, the known arene epoxidation activity displayed by heme P450 enzymes and the arene syn-dihydroxylating activity of several Rieske oxygenases. The reactivity exhibited by these enzymes strongly support the hypothesis that high valent metal oxo compounds have the capability to overcome the poor reactive character of arenes under mild conditions. Therefore, we reasoned that biomimetic catalysts based in small molecule coordination complexes that can generate high valent metal-oxo species may reproduce this activity and become valuable catalysts. With these considerations in mind small molecule iron and manganese catalysts that can sustain high oxidation states have been explored as dearomative oxidation catalysts. By performing these transformations in both non-enantioselective and enantioselective manners, we aim to expand the synthetic toolkit available for the development of complex molecules starting from simple aromatic precursors. In conclusion, this work substantially contributes to the field of arene oxidation, introducing new catalytic systems capable of mimicking enzymatic processes and expands the possibilities for the obtention of complex molecules starting just from simple aromatic precursors; CAT- Aquesta tesi investiga el desenvolupament i l'aplicació de complexos de ferro i manganès bioinspirats com a catalitzadors per a l'oxidació dearomativa d'arens no activats, centrant-se en les reaccions d'epoxidació i sin-dihidroxilació. Aquestes transformacions són particularment difícils a causa de l'estabilitat inherent dels sistemes aromàtics. Aquesta estabilitat probablement explica els exemples limitats que es coneixen. La comparació i el contrast amb la reactivitat dels alquens és força il·lustrativa, ja que aquests últims experimenten fàcilment una varietat de reaccions d'oxidació amb diversos reactius. Malgrat ser complexes, les reaccions de dearomatització d'arenes són molt atractives perquè transformen l'estructura plana de l'arè en ciclohexocicles tridimensionals, funcionalitzats i amb molta riquesa estereoquímica. Aquestes estructures són d'interès immediat com a blocs de construcció per a la química medicinal i la síntesi de productes naturals. Les reaccions estudiades en aquesta tesi reflectiran l'extraordinària reactivitat de certs enzims dependents de ferro. En particular, l'activitat d'epoxidació d'arens que mostren els enzims hemo P450 i l'activitat de sin-dihidroxilació d'arens de diverses oxigenases de Rieske. La reactivitat exhibida per aquests enzims dona suport fermament a la hipòtesi que els compostos metall-oxo en estats d'oxidació elevats tenen la capacitat de superar el caràcter poc reactiu dels arens en condicions suaus. Per tant, vam raonar que els catalitzadors biomimètics basats en complexos de coordinació que poden generar espècies metall-oxo d’alta valència podrien reproduir aquesta activitat i esdevenir catalitzadors valuosos. Amb aquestes consideracions en ment, s'han explorat catalitzadors de ferro i manganès que poden mantenir alts estats d'oxidació com a catalitzadors per a l'oxidació dearomativa. A través d'aquestes transformacions, tant de manera no enantioselectiva com enantioselectiva, es pretén ampliar el conjunt d'eines sintètiques disponibles per al desenvolupament de molècules complexes a partir de precursors aromàtics simples. En conclusió, aquest treball contribueix substancialment al camp de l'oxidació d'arens, introduint nous sistemes catalítics capaços d'imitar processos enzimàtics i ampliant les possibilitats per a l'obtenció de molècules complexes a partir de precursors aromàtics simples Tue, 18 Mar 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/26826 2025-03-18T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/26466 Exploring the use of Rh-catalyzed cyclization reactions for the functionalization of fullerenes Castanyer Caballé, Cristina ENG- Fullerenes are spherical carbon allotropes formed by an even number of carbon atoms organized in twelve pentagons and a variable number of hexagons, being C60 and C70 the two most widely known fullerenes of this family of compounds. Since their discovery, they have aroused great interest due to their characteristics and properties, which make them attractive compounds for various applications in the fields of biomedicine and photovoltaic energy. However, one of the main disadvantages of their use is that they must be previously functionalized to make them more manipulable. Although significant progress has been achieved in the field of fullerene functionalization, there is still much to be discovered. Currently, the emphasis is on improving the selectivity of processes and efficiently synthesizing new derivatives using innovative methods, compounds which may be potentially interesting for applications. The use of cyclizations catalyzed or promoted by transition metals has become one of the efficient alternatives to synthesize fullerene derivatives fused with carbo- and heterocyclic rings of different sizes and varied functionality. Our research group has considerable experience in the development of transition metal-catalyzed cyclizations, specifically, rhodium-catalyzed [2+2+2] cycloadditions involving various unsaturations. Recently, this reaction has been applied to the functionalization of fullerenes, where a rhodium-catalyzed [2+2+2] cycloaddition reaction between 1,6-diynes and C60 has allowed the synthesis of new open-cage derivatives of C60. Some of the derivatives prepared have proven to be good electron transport materials in perovskite solar cells. The main objective of this doctoral thesis is to focus on the development of new methodologies for the functionalization of fullerenes through cyclization processes catalyzed by rhodium involving different unsaturated substrates. The work begins by undertaking a revision of the cyclization processes catalyzed or promoted by transition metals used for the functionalization of fullerenes that have been reported in the literature, offering an overview of the main topic of the doctoral thesis. We then go on to describe the synthesis of open-cage derivatives of C70 from the use of 1,6-diynes, applying the methodology previously reported by our group, with special emphasis on the regioselectivity of the process. This is followed by an extensive study of cyclization reactions of C60 and/or C70 catalyzed by different rhodium-based catalytic systems involving unsaturated substrates such as 1,5-bisallenes, 1,6-enynes and 1,6-allenynes. In these studies, the catalytic process is optimized, the scope of the reaction is carried out by varying the unsaturated substrates and the mechanism of the new process is investigated through experiments and computational studies based on DFT calculations. The final result is to allow the efficient preparation of a wide range of new fullerene derivatives with 6,5-, 6,6- and 6,7-membered ring fusions; CAT- Els ful·lerens són al·lòtrops esfèrics del carboni formats per un nombre parell d’àtoms de carboni organitzats en dotze pentàgons i un nombre variable d’hexàgons, sent el C60 i el C70 els dos ful·lerens més representatius d’aquesta família de compostos. Des del seu descobriment, han despertat un gran interès degut a les seves característiques i propietats, convertint-los en compostos atractius per diverses aplicacions, com ara en l’àmbit de la biomedicina o de l’energia fotovoltaica. No obstant això, un dels principals desavantatges pel seu ús és el fet que han d’estar prèviament funcionalitzats per tal de que siguin més manipulables. Tot i que s’han realitzat progressos en el camp de la funcionalització de ful·lerens, encara queda molt per descobrir. Actualment, les investigacions es centren en millorar la selectivitat dels processos i sintetitzar de manera eficient nous derivats a través de mètodes innovadors, compostos que poden ser potencialment interessants per a certes aplicacions. L’ús de les ciclacions catalitzades o promogudes per metalls de transició han esdevingut una de les alternatives eficients per sintetitzar derivats de ful·lerè fusionats amb anells carbo- i heterocíclics de diferents mides i variada funcionalitat. El nostre grup de recerca presenta una sòlida experiència en el desenvolupament de ciclacions catalitzades per metalls de transició, concretament, en les cicloaddicions [2+2+2] catalitzades per rodi involucrant diverses insaturacions. Recentment, s’ha aplicat aquesta reacció a la funcionalització de ful·lerens, on mitjançant una reacció de cicloaddició [2+2+2] catalitzada per rodi entre 1,6-diïns i C60 ha permès la síntesi de nous derivats open-cage de C60. Alguns dels derivats preparats han demostrat ser bons materials transportadors d’electrons en cel·les solars de perovskita. L’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral es centra en el desenvolupament de noves metodologies per a la funcionalització de ful·lerens mitjançant processos de ciclació catalitzats per rodi involucrant diferents substrats insaturats. S’inicia el treball amb un recull dels processos de ciclació catalitzats o promoguts per metalls de transició emprats per a la funcionalització de ful·lerens reportats a la bibliografia, oferint una visió del tema principal de la tesi doctoral. Seguidament, es descriu la síntesi de derivats open-cage de C70 a partir de l’ús de 1,6-diïns aplicant la metodologia reportada prèviament pel nostre grup, fent especial èmfasi a la regioselectivitat del procés. Tot seguit, es duu a terme un ampli estudi de reaccions de ciclació catalitzades per diferents sistemes catalítics basats en rodi involucrant C60 i/o C70 i substrats insaturats tals com 1,5-bisal.lens, 1,6-enins i 1,6-allenins. En aquests estudis s’optimitzen el procés catalític, es dur a terme l’abast de la reacció variant els substrats insaturats i s’investiga el mecanisme del nou procés mitjançant experiments i estudis computacionals basats en càlculs DFT. Aquests estudis permeten la preparació eficient d’un variat ventall de nous derivats de ful·lerè amb fusions d’anells de 6,5-, 6,6- i 6,7-membres Tue, 14 Jan 2025 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10256/26466 2025-01-14T00:00:00Z