http://hdl.handle.net/10256/4377 2025-06-26T23:49:43Z http://hdl.handle.net/10256/26830 The impact of imprinted genes on growth and cardiometabolic risk parameters in healthy children Mas Parés, Berta ENG- Imprinted genes are expressed only from one parental allele, either from the mother or the father. They play fundamental roles in fetal and placental growth, as well as in neurobehavioral traits. These genes are implicated in several congenital syndromes known as imprinted disorders, which are lifelong conditions with a significant impact on health. Imprinted disorders share some clinical characteristics including pre- and/or postnatal growth retardation or overgrowth, hypo-or hyperglycemia, abnormal feeding behavior, and behavioral difficulties in childhood. Although alterations in imprinted genes related to these syndromes have been extensively studied, their role in prenatal and postnatal growth in the general population is less understood. In this context, the aim of this thesis was to analyse the association of imprinted genes in birth tissues with pre- and postnatal growth and cardiometabolic risk factors at six years of age, in children from the general population. To achieve this, we analysed the relationships between gene expression and DNA methylation of specific imprinted genes in placental and umbilical cord tissues and auxological parameters from a longitudinal cohort, with follow-up from birth to six years of age. We investigated three genes, known to have a role in two imprinted disorders (Prader-Willi and Silver-Russell). Notably, we found significant associations with all three genes and growth parameters, as well with obesity-related parameters. Specifically, both SNURF-SNRPN imprinted cluster and MEST demonstrated strong associations with auxological measurements from birth to six years of age, identifying them as potential predictors of growth trajectories during early infancy. While GRB10 was positively associated with obesity-related parameters, positioning it as a strong candidate biomarker for the development of childhood obesity. This thesis contributes valuable insights into the potential of these imprinted genes as biomarkers to predict growth patterns and obesity risk later in life – factors that are closely linked to increased disease risk in adulthood. Additionally, these genes offer opportunities for the development of new therapeutic targets; CAT- Els gens imprintats s’expressen únicament d’un al·lel parental, o bé del pare o bé de la mare. Desenvolupen funcions fonamental en el creixement tant del fetus com de la placenta, així com en els trets neuroconductuals. Aquests gens estan implicats in diversos síndromes congènits coneguts com a desordres de imprinting, que són malalties de per vida amb un impacte significant en la salut. Els desordres de imprinting comparteixen una sèrie de característiques clíniques, incloent retard del creixement pre- i/o post-natal, sobre-creixement, hipo- o hiperglucèmia, conducta alimentària alterada i dificultats conductuals durant la infantesa. Tot i que s’han estudiat extensament les alteracions en gens imprintats relacionats amb aquests síndromes, el seu paper en el creixement prenatal i postnatal en la població general és menys conegut. En aquest context, l’objectiu d’aquesta tesi va ser analitzar l’associació dels gens imprintats en teixits al naixement amb el creixement pre i postnatal, així com amb factors de risc cardiometabòlics als sis anys d’edat en infants de la població general. Es van estudiar les relacions entre l’expressió gènica i la metilació de l’ADN de tres gens imprintats en placenta i cordó umbilical i els paràmetres auxològics d’una cohort longitudinal amb seguiment des del naixement fins als sis anys d’edat. Els gens estudiats són coneguts pel seu paper en dos desordres d’imprinting (Prader-Willi i Silver-Russell). De manera destacada, es van trobar associacions significatives entre aquests tres gens i paràmetres de creixement, així com amb paràmetres relacionats amb l’obesitat. En concret, tant el clúster SNURF-SNRPN com MEST van demostrar fortes associacions amb les mesures auxològiques des del naixement fins als sis anys d’edat, identificant-se com a possibles predictors de les trajectòries de creixement durant la infància. D’altra banda, GRB10 es va associar positivament amb els paràmetres relacions amb l’obesitat, posicionant-se com un fort biomarcador candidat per al desenvolupament de l’obesitat infantil. Aquesta tesi aporta valuoses perspectives sobre el potencial d'aquests gens imprintats com a biomarcadors per predir patrons de creixement i risc d'obesitat al llarg de la vida – factors estretament vinculats amb un risc incrementat de malalties en l'edat adulta. A més, aquests gens ofereixen oportunitats per al desenvolupament de noves dianes terapèutiques 2025-04-07T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/26610 Analysis of microbiota patterns linked to pancreatic cancer and their role in host inflammation, oxidative stress, and immune status Vilà-Quintana, Laura ENG- Pancreatic cancer (PDAC) is becoming more common, especially in developed countries, due to risk factors like smoking and alcohol-related chronic pancreatitis (CP). Its hidden location often causes late-stage diagnosis, resulting in high mortality rates close to its incidence. Limited diagnostic tools mean research focuses on new biomarkers to enable earlier detection. Currently, diagnosis depends on imaging and biopsies, with CA19-9 antigen as the sole biomarker, though it lacks accuracy. This doctoral thesis explores potential serological biomarkers linked to inflammation, oxidative stress, and intestinal permeability, as well as microbiome markers to aid PDAC and CP diagnosis and improve patient prognosis. Key findings include reduced superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx) activities in PDAC and CP patients, respectively, and increased levels of the lipid peroxidation marker (MDA) in CP patients. However, large genetic cohort analyses suggested that oxidative stress related markers may not have potential for disease prevention. Yet, further research is encouraged to assess their viability as non-invasive tools for early diagnosis, particularly in pre-diagnostic CP populations. Microbiome analysis revealed a reduction in Lachnospiraceae and Oscillospiraceae in both diseases, and an increase in Enterobacteriaceae in PDAC. PDAC patients also showed an enrichment of Streptococcus in the oral microbiome and similarities between oral and intestinal microbiota, indicating potential bacterial translocation. Additionally, bacteriophages like CrAssphages, which interact with bacteria capable of causing DNA damage, could play a role in disease progression. This study underscores the importance of continued research into microbiome and serological biomarkers for better PDAC and CP diagnosis and management, focusing on the roles of bacteriophages, oxidative stress, and bacterial interactions; CAT- El càncer de pàncrees (PDAC) és cada cop més comú, especialment en països desenvolupats, a causa de factors de risc com el tabaquisme i la pancreatitis crònica (PC) relacionada amb l'alcohol. La seva localització amagada fa que es diagnostiqui sovint en fases avançades, donant lloc a una taxa de mortalitat gairebé tan alta com la seva incidència. Com que les eines de diagnòstic són limitades, la investigació es centra en nous biomarcadors per facilitar la detecció primerenca. Actualment, el diagnòstic es basa en imatges i biòpsies, i l’antígen CA19-9 és l’únic biomarcador disponible, tot i que té una precisió baixa. Aquesta tesi doctoral explora potencials biomarcadors serològics relacionats amb inflamació, estrès oxidatiu i permeabilitat intestinal, així com marcadors microbians per facilitar el diagnòstic de PDAC i PC i millorar el pronòstic dels pacients. Les troballes principals inclouen una reducció de l'activitat del superòxid dismutasa (SOD) i el glutatió peroxidasa (GPx) en pacients amb PDAC i PC, respectivament, i un augment dels nivells del marcador de peroxidació lipídica (MDA) en pacients amb PC. No obstant, els anàlisis de grans cohorts genètiques suggereixen que els marcadors d'estrès oxidatiu no poden prevenir les malalties pancreàtiques. Tot i així es considera important seguir investigant per la seva utilització com a eines de diagnòstic precoç, especialment en poblacions d’alt risc de PC. L'anàlisi del microbioma va revelar una reducció de Lachnospiraceae i Oscillospiraceae en ambdues malalties, i un augment d'Enterobacteriaceae en PDAC. Els pacients amb PDAC també van mostrar un enriquiment de Streptococcus en el microbioma oral i similituds entre el microbioma oral i intestinal, indicant una possible translocació bacteriana. A més, els bacteriòfags com els CrAssphages, que interactuen amb bacteris capaços de causar danys a l'ADN, poden influir en la progressió de la malaltia. Aquest estudi subratlla la importància de continuar investigant els biomarcadors microbians i serològics per millorar el diagnòstic i la gestió del PDAC i el CP, centrant-se en els rols dels bacteriòfags, l'estrès oxidatiu i les interaccions bacterianes 2025-02-07T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/26465 Untangling lineages: population genetics and phylogenomics of Auxis Rochei and Euthynnus Alletteratus Ollé Vilanova, Judith ENG- The Little Tunny (Euthynnus alletteratus) and the Bullet Tuna (Auxis rochei) are two fish species within the tuna family that are closely related to larger tunas. Although they have a lower market value, thousands of tonnes of these species are captured each year, making the study of their populations essential for ensuring sustainable exploitation. Genetic tools play a vital role in this research by allowing us to examine genetic diversity, assess its distribution across their geographic ranges and trough time, and identify distinct populations. Additionally, molecular methods can validate the correct identification of captured species. This thesis investigates these aspects for both species, focusing on population differentiation, the levels of genetic diversity, and the accuracy of visual species identification through genetic assignment. Given their evolutionary relationship and similar ecological behaviours, this thesis also aimed to compare the dynamics between species. This study both classical genetic markers and high-throughput sequencing techniques have been analysed. For the Little Tunny, results revealed significant genetic differences between individuals in the North Atlantic and those in the tropical Atlantic, indicating that they may represent two distinct species. Within each species, we observed shallower genetic differences among localities, suggesting the presence of multiple populations. Regarding the Bullet Tuna, we identified two populations in the Mediterranean Sea: one around the Iberian Peninsula and another in North Africa. Notably, our study revealed that some captures of Mediterranean Bullet Tuna were actually Frigate Tuna, a closely related species previously believed to be absent from the region. The results of this thesis should guide the implementation of fishery management policies that ensure sustainable fisheries. These practices include accurate capture and stock identification. Recognizing the two Little Tunny species as separate fishery stocks is the most urgent policy that should be implemented by the relevant agency; CAT- La bacoreta (Euthynnus alletteratus) i la melva (Auxis rochei) són dues espècies de peixos que pertanyen al grup dels petits túnids. Espècies molt properes en termes evolutius a les tonyines. Com elles, també són explotades com a recurs pesquer i, tot i que tenen un valor de mercat més baix, cada any tenen unes captures molt elevades. Per això, l’estudi i seguiment de les seves poblacions és essencial per tal de garantir una explotació sostenible. En aquest sentit, les eines genètiques juguen un paper fonamental, ja que permeten estudiar la diversitat genètica, determinar si aquesta es distribueix de manera diferencial en l’espai (i el temps) i, per tant, saber si existeixen poblacions genèticament diferenciades. A més, els mètodes moleculars també permeten validar que l’espècie capturada sigui realment l’espècie objectiu. En aquesta tesi s’ha estudiat aquests aspectes per ambdues espècies, investigant si hi havia més d’una població en cadascuna d’elles, quina era la diversitat genètica de les seves poblacions i si l’assignació visual de les espècies coincidia amb la informació genètica. A més, donat que són dues espècies molt properes evolutivament i amb comportaments ecològicament similars, també s’han comparat les seves dinàmiques poblacionals. L’estudi s’ha realitzat tant amb marcadors genètics clàssics com amb tècniques de seqüenciació massiva. Pel que fa a la bacoreta, els resultats han mostrat que les diferències genètiques entre els individus del nord de l’Atlàntic i els del tròpic són tan elevades que, en realitat, podrien correspondre a dues espècies separades. A més, hem observat que també hi ha diferenciació genètica entre les diferents localitats estudiades, indicant l’existència de poblacions diferents dins de cadascuna de les dues possibles espècies. En relació amb la melva, hem identificat dues poblacions dins del Mediterrani, separant els individus al voltant de la península Ibèrica dels del nord d’Àfrica. Els nostres estudis també han revelat que part de les captures de melva al Mediterrani són en realitat de melva llisa, una espècie propera que es pensava absent de la regió. Els resultats obtinguts en aquesta tesi haurien de servir per implementar mesures de gestió de les pesqueries que garanteixin la sostenibilitat per a les espècies estudiades, incloent el correcte reconeixement de les captures i dels estocs. El reconeixement d’aquestes dues espècies de bacoreta com a estocs pesquers diferents és la mesura més urgent que s’ha d’implementar per part de l’organisme responsable de la seva conservació 2025-01-13T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10256/26136 Desenvolupament i implementació clínica d’un nou dispositiu en tècniques d’inspiració forçada mantinguda en tractaments de càncer de mama esquerra amb radioteràpia externa per reduir la dosi al cor Romera Martínez, Ingrid ENG- The radiotherapy treatment for left breast cancer is widely described. One of the long-term undesirable effects of radiotherapy is heart disease, which often manifests as ischemia or myocardial infarction, especially starting ten years after receiving radiotherapy. With the incorporation of new technologies, treatment methodologies are changing, and studies are being conducted on how these affect the reduction of cardiac toxicity. The thesis aims to develop, validate, and clinically apply the Girona forced inspiration device to reduce the radiation dose to the heart and its substructures. This study compares 3D conformal planning techniques (3DCRT) and hybrid volumetric modulated arc therapy (H-VMAT), both in deep inspiration breath hold (DIBH) and free breathing (FB). Through a clinical trial that included the analysis of 38 patients, the device is validated by analysing its stability, repeatability, reproducibility, and reliability in DIBH and the dosimetric benefits compared to FB for both the 3DCRT and H-VMAT techniques. The results showed that the device is highly reliable (98.9%) and offers stable, repeatable, reproducible DIBH. Compared to H-VMAT in FB, the 3DCRT technique in DIBH significantly reduced the mean radiation dose to the heart and the left anterior descending coronary artery. The mean heart dose was 2.1 Gy with 3DCRT in DIBH, compared to 7.4 Gy with H-VMAT in FB. The Girona forced inspiration device has proven effective and reliable for treating left breast cancer in DIBH. It offers significant advantages in reducing the radiation dose to the heart and its substructures, which could decrease the likelihood of developing cardiovascular diseases associated with radiotherapy treatment. This technology is easy to use and has been well integrated into daily clinical practice, thereby improving the quality of treatment for patients with left breast cancer; CAT- El tractament de radioteràpia per el càncer de mama esquerra està àmpliament descrit. Un dels efectes indesitjables a llarg termini deguts a la radioteràpia és la cardiopatia i es sol manifestar en forma d’isquèmia o infart de miocardi sobretot a partir dels deu anys d’haver rebut la radioteràpia. Amb la incorporació de noves tecnologies, estan canviant les metodologies de tractament i s’està estudiant com afecten aquestes a la reducció de la toxicitat al cor. El propòsit de la tesi és desenvolupar, validar i aplicar clínicament un dispositiu d’inspiració forçada, dissenyat a Girona, per reduir la dosi de radiació al cor i les seves subestructures, comparant les tècniques de planificació 3D conformada (3DCRT) i tècnica híbrida modulada en arc (H-VMAT), tant en inspiració profunda sostinguda (DIBH) com en respiració lliure (RL). Mitjançant un assaig clínic que va incloure l’anàlisi de 38 pacients, es valida el dispositiu analitzant-ne l’estabilitat, repetibilitat, reproductibilitat i fiabilitat que ofereix aquest en DIBH, així com els beneficis dosimètrics comparats en RL, tant per la tècnica 3DCRT com H-VMAT. Els resultats van mostrar que el dispositiu és altament fiable (98.9%) i ofereix una inspiració sostinguda estable i repetible. Es va observar una reducció significativa de la dosi mitjana de radiació al cor i a l'artèria coronària descendent anterior esquerra quan es va utilitzar la tècnica de 3DCRT en DIBH en comparació amb H-VMAT en RL. La dosi mitjana al cor va ser de 2.1 Gy en 3DCRT en DIBH, mentre que va ser de 7.4 Gy en H-VMAT en RL. El dispositiu d’inspiració forçada de Girona ha demostrat ser efectiu i fiable per al tractament de càncer de mama esquerra en DIBH. Ofereix avantatges significatius en la reducció de la dosi de radiació al cor i les seves subestructures, cosa que podria disminuir la probabilitat de desenvolupar malalties cardiovasculars associades al tractament de radioteràpia. Aquesta tecnologia és fàcil d’utilitzar i s'ha integrat bé a la pràctica clínica diària, millorant així la qualitat del tractament per a les pacients amb càncer de mama esquerra 2024-12-05T00:00:00Z